蓝鲸财经 屠俊
恒瑞医药双艾组合出海受挫。
5月17日晚，恒瑞医药宣布收到美国食品药品监督管理局对于卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼作为一线治疗用于不可切除或转移性肝细胞癌患者的生物制品许可申请(BLA)的完整回复信(CRL)。
在CRL中，FDA指出将对公司对生产场地检查中发现的缺陷所提供的完整答复进行评估。同时，由于部分国家的旅行限制，FDA表示在审查期间无法完成必需的生物学研究监测计划的临床检查。
CRL通常会详细说明存在的缺陷和风险，并提出建议的解决方案。如果申请人能在规定时间内完成必要的更改，CRL并不必然妨碍最终的批准。
2023年8月，恒瑞医药向美国FDA提交了双艾组合的BLA申请，该申请基于一项国际多中心III期临床研究。
2023年10月，恒瑞医药与美国Elevar Therapeutics公司达成协议，将卡瑞利珠单抗项目有偿许可给韩国上市公司HLB的美国子公司Elevar Therapeutics，后者将获得在除大中华区和韩国以外的全球范围内开发和商业化卡瑞利珠单抗联用治疗肝细胞癌的独家权利。
HLB董事长5月17日在其公司的官方社交媒体上表示，他当天早上6点多收到了FDA的完整回复信。金阳根将FDA的拒绝归因于PD-1卡瑞利珠单抗的问题，他表示FDA没有提到任何阿帕替尼的问题。
根据HLB董事长所述，完整回复信主要强调了两项内容:CMC审查有缺陷； 此次问题出现在国际多中心III期临床研究的地点选择上。临床试验包括亚洲和非亚洲地区，非亚洲地区涉及比利时、意大利、德国、波兰、俄罗斯、西班牙、土耳其、乌克兰和美国等国家。目前，俄罗斯和乌克兰的临床试验中心检查无法进行。
恒瑞医药在公告中也指出，由于FDA对其生产现场检查以及何时取消部分国家的旅行限制以完成BIMO临床检查的时间和结果存在不确定性，上市申请能否获得批准存在不确定性。
截至目前，国内获批上市的PD-1单抗达到了15款之多，另外，国内关于PD-1/PD-L1药物的临床试验登记数量累计有600余条，涉及企业150余家，其中已有近200条处于Ⅲ期临床阶段。
其中，君实生物、信达生物、恒瑞医药和百济神州被誉为quot;PD-1四小龙quot;，具有一定的先发和市场优势。而根据财报数据显示，2023年度，百济神州的PD-1产品替雷利珠单抗以38.06亿的年销售额位居榜首。百济神州亦在2023JPM报告中表示，虽然替雷利珠单抗上市较晚，但成功占领了中国市场第一的份额。
2024年3月15日，百济神州宣布美国食品药品监督管理局已批准百泽安作为单药治疗既往接受过系统化疗(不含 PD-1/L1 抑制剂)后不可切除或转移性食管鳞状细胞癌(ESCC)的成人患者。替雷利珠单抗预计将于 2024 年下半年在美国上市。
有业内人士指出，经过BTK抑制剂的历练，百济已经具备独立开展国际大规模临床运营的能力和海外申报的能力，被业内看成是出海的代表之一。
而据君实生物财报，2023年特瑞普利单抗的产、销量分别增加36.53%、23.50%，其销售收入 9.19 亿元，同比增长 25%。截至目前，特瑞普利单抗已在中国获批7 项适应症，有2项适应症在美国获批上市。
与上述两家企业相比，恒瑞医药的双艾组合出海进度显然落后。
不过，恒瑞医药瞄准的肝癌适应证是大赛道。根据GLOBOCAN 2022公布的数据，2022年全球新发肝癌病例约86.61万例，占所有恶性肿瘤的第6位；新增肝癌死亡病例约75.87万例，占所有恶性肿瘤的第3位。
2023年初，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼获国家药监局批准用于不可切除或转移性肝细胞癌患者的一线治疗。在所有获批肝细胞癌一线治疗适应症的方案中，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼方案成为迄今为止获得最长中位OS研究数据的治疗方案。2023年7月，该研究数据重磅发表于《柳叶刀》主刊(The Lancet，IF:168.9)。
恒瑞医药表示，公司计划积极与FDA保持密切沟通，并尽快重新提交上市申请，以期产品能够尽快在美国获批上市。
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